Desarrollo de las extremidades y formación musculoesquelética
El desarrollo de las extremidades es uno de los ejemplos mejor estudiados de organogénesis, un sistema modelo para comprender cómo las señales moleculares se traducen en estructuras tridimensionales de tamaño, forma e identidad precisos. Las cuatro extremidades se inician como brotes de la pared corporal lateral durante las semanas 4–8 de gestación, y todo el proceso, desde el inicio del brote hasta la separación de los dedos, dura solo unas cuatro semanas. Esta guía tiene fines exclusivamente educativos.
## Inicio del brote de la extremidad
Los brotes de las extremidades emergen del mesodermo de la placa lateral (capa somática) cubierto por una capa de ectodermo de superficie, y aparecen hacia el día 26–28. Los brotes de las extremidades superiores se forman frente a los somitas C5–T1; los brotes de las extremidades inferiores aparecen uno o dos días después, frente a los somitas L2–S2. La posición precisa de los brotes de las extremidades a lo largo del eje corporal está controlada por los genes Hox —una familia de factores de transcripción organizados en agrupaciones (HOXA-D) cuyos dominios de expresión, determinados por gradientes de ácido retinoico y otras señales, especifican la identidad posicional a lo largo del eje craneocaudal.
Los factores de crecimiento de fibroblastos (FGF), en particular el FGF10 producido por el mesodermo de la placa lateral, inician el brote de la extremidad al señalizar al ectodermo suprayacente. El ectodermo responde formando la cresta ectodérmica apical (AER) y produciendo, a su vez, FGF8 y FGF4, estableciendo un bucle de retroalimentación que impulsa el crecimiento de la extremidad.
## Cresta ectodérmica apical
La cresta ectodérmica apical (AER) es una cresta engrosada de ectodermo que recorre el extremo distal del brote de la extremidad. Produce FGF (principalmente FGF4 y FGF8) que mantienen el mesénquima subyacente como una zona proliferativa e indiferenciada: la zona de progreso (ZP). El modelo de la zona de progreso (ahora parcialmente revisado) proponía que las células adquieren identidad posicional en función del tiempo que pasan en la zona de progreso: las células que la abandonan tempranamente (las cercanas a la base) forman estructuras proximales (húmero/fémur), mientras que las que la abandonan tardíamente (las cercanas a la punta) forman estructuras distales (dedos). Evidencia más reciente respalda un modelo de dos señales, en el que interactúan tanto la especificación posicional como mecanismos temporales.
Los experimentos de eliminación de la AER en embriones de pollo demostraron que la AER es esencial para el crecimiento de la extremidad: eliminar la AER en etapas progresivamente más tardías produce truncamientos progresivamente más distales de la extremidad; los elementos más proximales siempre se forman porque su mesénquima ya ha recibido las señales apropiadas.
## Zona de actividad polarizante
La zona de actividad polarizante (ZPA) es un pequeño grupo de células mesenquimales en el margen posterior del brote de la extremidad. Controla el patrón anteroposterior (es decir, qué lado de la mano tiene el pulgar y cuál el meñique). La ZPA logra esto mediante la secreción de la proteína Sonic hedgehog (Shh), un morfógeno que se difunde anteriormente a través del brote de la extremidad. Una concentración alta de Shh especifica la identidad del dedo posterior (dedo 5, meñique); una concentración baja especifica la identidad anterior (dedo 1, pulgar). Injertar una ZPA en el margen anterior de un brote de extremidad huésped provoca la duplicación de dedos en espejo. Las mutaciones de pérdida de función en Shh o en sus dianas corriente abajo producen polidactilia preaxial o ectrodactilia.
## Patrón proximodistal: los tres ejes
El desarrollo de la extremidad se organiza a lo largo de tres ejes: proximodistal (del hombro a la punta de los dedos), anteroposterior (del pulgar al meñique) y dorsoventral (del dorso de la mano a la palma). El patrón proximodistal está gobernado por el sistema AER-FGF y la señalización Wnt. El patrón anteroposterior está controlado por el gradiente ZPA-Shh. El patrón dorsoventral está regulado por el ectodermo dorsal no AER (que expresa Wnt7a, el cual induce LMX1b en el mesénquima dorsal, especificando la identidad dorsal) y el ectodermo ventral (que expresa Engrailed-1, el cual suprime las señales dorsales ventralmente).
Los genes Hox de las agrupaciones HOXA y HOXD especifican las identidades de los huesos a lo largo del eje proximodistal de la extremidad: el grupo 9 controla el estilópodo (húmero/fémur), los grupos 10–11 el zeugópodo (radio-cúbito/tibia-peroné), y los grupos 11–13 el autópodo (muñeca y dedos). Las mutaciones en los genes HOXA o HOXD causan sinpolidactilia, el síndrome mano-pie-genital y otras malformaciones de las extremidades.
## Formación de los dedos y apoptosis interdigital
Los rayos digitales —condensaciones de mesénquima que prefiguran cada dedo— se forman secuencialmente de posterior a anterior. La membrana entre los rayos digitales se elimina mediante muerte celular programada (apoptosis), impulsada por la señalización de BMP. La importancia de este proceso resulta evidente en la sindactilia (dedos palmeados), que resulta del fallo de la apoptosis interdigital. La polidactilia (dedos adicionales) resulta del exceso de señalización de Shh o de la expansión de la AER; la oligodactilia o ectrodactilia (mano o pie hendidos) resulta de la deficiencia de la AER.
El momento de la separación digital completa en humanos es entre las semanas 6 y 8; las manos preceden ligeramente a los pies. Las mediciones de las proporciones digitales (en particular la proporción 2D:4D, la relación entre la longitud del dedo índice y el anular) están influenciadas por la exposición prenatal a andrógenos y son objeto de investigación evolutiva y biomédica.
## Osificación ósea
Los elementos esqueléticos de la extremidad se forman mediante osificación endocondral, un proceso de dos etapas en el cual un modelo cartilaginoso (formado por la condensación del mesénquima del brote de la extremidad y su diferenciación en condrocitos) es reemplazado gradualmente por hueso. Los condrocitos del centro del modelo cartilaginoso experimentan hipertrofia, calcifican su matriz y experimentan apoptosis, creando una plantilla para la invasión vascular (desde el periostio) y el depósito óseo mediado por osteoblastos. Este centro de osificación primario se forma en la diáfisis (el eje) de los huesos largos durante la vida prenatal. Los centros de osificación secundarios se forman en las epífisis durante la vida posnatal, bajo estimulación hormonal.
La placa de crecimiento (fisis o placa epifisaria) —un disco de cartílago hialino entre la epífisis y la diáfisis— se organiza en zonas: de reposo, proliferativa, hipertrófica y de cartílago calcificado. El crecimiento en longitud ocurre mediante la proliferación de condrocitos y el depósito de matriz en la placa de crecimiento, regulado por la hormona del crecimiento, el IGF-1, la hormona tiroidea y los esteroides sexuales. El cierre epifisario (cierre de la placa de crecimiento por hueso) ocurre a edades diferentes según el hueso, completándose a mediados de los veinte años en la clavícula medial y el húmero proximal, los últimos huesos en fusionarse.
## Anomalías frecuentes de las extremidades
Las anomalías congénitas de las extremidades ocurren en aproximadamente 1 de cada 500 nacidos vivos. La amelia (ausencia completa de una extremidad) y la meromelia (ausencia parcial) pueden ser causadas por teratógenos (la talidomida —que alteró el desarrollo de las extremidades al inhibir la angiogénesis de la AER— causó una ola de focomelia, un defecto de reducción de extremidades de predominio proximal, a finales de la década de 1950 y principios de la de 1960), mutaciones genéticas o alteraciones vasculares. La deficiencia del rayo radial (preaxial) —ausencia o hipoplasia del radio y el pulgar— se asocia a la asociación VACTERL y al síndrome de Holt-Oram (mutación de TBX5). El pie zambo (talipes equinovaro) —la anomalía de la extremidad inferior más frecuente— implica flexión plantar, inversión y aducción del pie, debidas a un desarrollo muscular desproporcionado o a la posición intrauterina. La displasia del desarrollo de la cadera (DDC) abarca desde una inestabilidad leve hasta la luxación completa, y resulta de un desarrollo anormal de la relación entre la cabeza femoral y el acetábulo, influido por factores hormonales, genéticos y mecánicos.