نموّ الأطراف وتشكّل الجهاز العضلي الهيكلي

يُعدّ نموّ الأطراف من أفضل الأمثلة المدروسة على تكوّن الأعضاء — وهو نظام نموذجي لفهم كيفية ترجمة الإشارات الجزيئية إلى بنى ثلاثية الأبعاد محدّدة الحجم والشكل والهوية. تبدأ الأطراف الأربعة كبراعم من الجدار الجسدي الجانبي خلال الأسابيع 4–8 من الحمل، ولا تستغرق العملية بأكملها، من بدء البرعم إلى انفصال الأصابع، سوى نحو أربعة أسابيع. هذا الدليل لأغراض تعليمية فقط.

## بدء برعم الطرف

تنشأ براعم الأطراف من الأديم المتوسط للصفيحة الجانبية (الطبقة الجسدية) المغطّاة بطبقة من الأديم الظاهر السطحي، وتظهر نحو اليوم 26–28. تتشكّل براعم الأطراف العلوية مقابل الجُسيمات البدائية C5–T1؛ وتظهر براعم الأطراف السفلية بعد يوم أو يومين، مقابل الجُسيمات البدائية L2–S2. ويُتحكّم في الموضع الدقيق لبراعم الأطراف على طول المحور الجسدي بجينات Hox — وهي عائلة من عوامل النسخ المنظّمة في تجمّعات (HOXA–D)، تُحدّد مجالات تعبيرها، بتأثير تدرّجات حمض الريتينويك وإشارات أخرى، الهوية الموضعية على طول المحور القحفي الذيلي.

تُحفّز عوامل نموّ الأرومة الليفية (FGF)، وبخاصة FGF10 المُنتج من الأديم المتوسط للصفيحة الجانبية، بدء تبرعم الطرف عبر إرسال إشارة إلى الأديم الظاهر العلوي. ويستجيب الأديم الظاهر بتكوين الحافة الأديمية الظاهرة القمّية (AER) وإفراز FGF8 وFGF4 بدوره، مُنشئًا حلقة تغذية راجعة تدفع نموّ الطرف.

## الحافة الأديمية الظاهرة القمّية

الحافة الأديمية الظاهرة القمّية (AER) حافة سميكة من الأديم الظاهر تمتد على طول الطرف البعيد من برعم الطرف. وتُنتج عوامل FGF (بشكل رئيسي FGF4 وFGF8) التي تُبقي المتوسطة الكامنة منطقة متكاثرة غير متمايزة — منطقة التقدّم. وقد افترض نموذج منطقة التقدّم (وقد نُقّح جزئيًا الآن) أن الخلايا تكتسب هوية موضعية بحسب المدّة التي تقضيها في منطقة التقدّم: فالخلايا التي تغادرها مبكرًا (القريبة من القاعدة) تُكوّن بنى دانية (العضد/الفخذ)، بينما الخلايا التي تغادرها متأخرًا (القريبة من الطرف) تُكوّن بنى بعيدة (الأصابع). وتدعم أدلّة أحدث نموذجًا ثنائي الإشارة، حيث يتفاعل كل من التحديد الموضعي والآليات الزمنية.

وقد أثبتت تجارب استئصال AER في أجنّة الدجاج أن AER ضرورية لنموّ الطرف: فاستئصال AER في مراحل متأخرة تدريجيًا يُنتج بتر أجزاء بعيدة تدريجيًا من الطرف — إذ تتشكّل العناصر الأقرب دائمًا لأن متوسطتها تكون قد تلقّت الإشارات الملائمة بالفعل.

## منطقة النشاط الاستقطابي

منطقة النشاط الاستقطابي (ZPA) مجموعة صغيرة من الخلايا المتوسطية عند الحافة الخلفية لبرعم الطرف. وتتحكّم في النمط الأمامي الخلفي (أي أي جانب من اليد يحمل الإبهام وأيّه يحمل الخنصر). وتُحقّق ZPA ذلك عبر إفراز بروتين Sonic hedgehog (Shh) — وهو عامل شكلي ينتشر أماميًا عبر برعم الطرف. يُحدّد التركيز المرتفع من Shh هوية الإصبع الخلفي (الإصبع 5، الخنصر)؛ ويُحدّد التركيز المنخفض الهوية الأمامية (الإصبع 1، الإبهام). ويسبّب تطعيم ZPA عند الحافة الأمامية لبرعم طرف مستقبِل ازدواجًا مرآتيًا في الأصابع. وتُنتج طفرات فقدان الوظيفة في Shh أو أهدافه المصبّية تعدّد الأصابع الأمامي المحوري أو نقص الأصابع.

## النمط الداني البعيد: المحاور الثلاثة

يتنظّم نموّ الطرف على طول ثلاثة محاور: داني بعيد (من الكتف إلى طرف الأصابع)، وأمامي خلفي (من الإبهام إلى الخنصر)، وظهري بطني (من ظهر اليد إلى الراحة). ويُحكم النمط الداني البعيد بنظام AER-FGF وإشارة Wnt. ويُتحكّم في النمط الأمامي الخلفي بتدرّج ZPA-Shh. أما النمط الظهري البطني فيُنظّمه الأديم الظاهر الظهري غير المرتبط بـAER (الذي يُعبّر عن Wnt7a، الذي يُحرّض LMX1b في المتوسطة الظهرية، محدّدًا الهوية الظهرية) والأديم الظاهر البطني (الذي يُعبّر عن Engrailed-1، الذي يُثبّط الإشارات الظهرية بطنيًا).

تُحدّد جينات Hox ضمن تجمّعي HOXA وHOXD هويات العظام على طول المحور الداني البعيد للطرف: تتحكّم المجموعة 9 في القطعة النمطية (العضد/الفخذ)، وتتحكّم المجموعتان 10–11 في القطعة الوسطى (الكعبرة والزند/الظنبوب والشظية)، وتتحكّم المجموعات 11–13 في القطعة الطرفية (الرسغ والأصابع). وتسبّب الطفرات في جينات HOXA أو HOXD تعدّد الأصابع المتلاحم، ومتلازمة اليد-القدم-التناسلية، وشذوذات أخرى في الأطراف.

## تشكّل الأصابع وموت الخلايا المبرمج بين الأصابع

تتشكّل أشعّة الأصابع — تكاثفات متوسطية تُمهّد لكل إصبع — بالتتابع من الخلفي إلى الأمامي. وتُزال الغشاء الرابط بين أشعّة الأصابع بموت الخلايا المبرمج، مدفوعًا بإشارة BMP. وتتّضح أهمية هذه العملية في التلاصق الإصبعي (أصابع مكفّفة)، الذي ينتج عن فشل موت الخلايا المبرمج بين الأصابع. أما تعدّد الأصابع (أصابع زائدة) فينتج عن فرط إشارة Shh أو توسّع AER؛ وينتج نقص الأصابع أو انعدام الأصابع (انشقاق اليد/القدم) عن قصور AER.

يقع توقيت الانفصال الكامل للأصابع لدى البشر بين الأسبوعين 6–8؛ وتسبق اليدان القدمين بقليل. وتتأثر قياسات نِسَب الأصابع (وبخاصة نسبة 2D:4D، أي نسبة طول السبّابة إلى البنصر) بالتعرّض قبل الولادة للأندروجينات، وهي موضوع بحث تطوري وطبي حيوي.

## تعظّم العظام

تتشكّل العناصر الهيكلية في الطرف عبر التعظّم الغضروفي — وهي عملية من مرحلتين يُستبدل فيها تدريجيًا نموذج غضروفي (يتشكّل بتكاثف متوسطة برعم الطرف وتمايزها إلى خلايا غضروفية) بالعظم. تخضع الخلايا الغضروفية في مركز النموذج الغضروفي لتضخّم، وتُكلّس مادّتها الخلالية، وتخضع لموت خلوي مبرمج، مُنشئةً قالبًا للغزو الوعائي (من السمحاق) وترسّب العظم بوساطة البانيات العظمية. ويتشكّل مركز التعظّم الأولي هذا في جدل (جسم) العظام الطويلة أثناء الحياة الجنينية. أما مراكز التعظّم الثانوية فتتشكّل في المشاشات بعد الولادة تحت تحفيز هرموني.

وتتنظّم صفيحة النمو (المشاشة أو الصفيحة المشاشية) — وهي قرص من الغضروف الزجاجي بين المشاش والجدل — في مناطق: راحة، وتكاثرية، وضخامية، وغضروف متكلّس. ويحدث النمو في الطول عبر تكاثر الخلايا الغضروفية وترسّب المادة الخلالية في صفيحة النمو، بتنظيم من هرمون النمو، وIGF-1، وهرمون الغدة الدرقية، والستيرويدات الجنسية. ويحدث اندماج المشاش (انغلاق صفيحة النمو بالعظم) في أعمار مختلفة بحسب العظم، ويكتمل في منتصف العشرينيات في الترقوة الإنسية والعضد الداني — وهما آخر العظام اندماجًا.

## شذوذات الأطراف الشائعة

تحدث شذوذات الأطراف الخلقية في نحو 1 من كل 500 ولادة حية. وقد تنتج اللامَية (غياب كامل لطرف) وقصور الطرف الجزئي عن مسخّنات (كان الثاليدومايد — الذي أعاق نموّ الأطراف بتثبيط تولّد الأوعية في AER — سببًا في موجة من قصر الأطراف الكبيرة، وهو عيب اختزال طرفي غالب الدنو، في أواخر الخمسينيات وأوائل الستينيات من القرن الماضي)، أو طفرات جينية، أو اضطراب وعائي. ويرتبط نقص الشعاع الكعبري (الأمامي المحوري) — غياب أو نقص تصنّع الكعبرة والإبهام — بحُصار VACTERL ومتلازمة هولت-أورام (طفرة TBX5). أما القدم الحنفاء (الاعوجاج القدمي الحنفي) — أكثر شذوذات الطرف السفلي شيوعًا — فتنطوي على انثناء أخمصي، وانقلاب، وتقريب للقدم، بسبب نموّ عضلي غير متناسب و/أو وضعية داخل الرحم. وتتراوح خلل التنسّج التطوّري للورك بين عدم استقرار خفيف وخلع كامل، وينتج عن نموّ غير طبيعي للعلاقة بين رأس الفخذ والحُقّ، بتأثير عوامل هرمونية وجينية وميكانيكية.